förstå immunsvaret mot svampen Cryptococcus hos friska personer

Belastning och nytta

Bakgrund

I en ny studie, theernment forskare beskriver immunsvar hos friska människor som utvecklat svampinfektion kryptokockos. Forskarna fann att sjukdomsprogression i övrigt friska personer skiljer sig från dem som utvecklar infektion på grund av komplikationer som äventyrar kroppens immunförsvar, som HIV-infektion. Därför bör olika behandlingar undersökas för människor utan underliggande infektioner. Studien visas i 28 maj, 2015 upplaga av PLoS Pathogens.

Svampen Cryptococcus, en typ av jäst, är ansvarig för kryptokockmeningit, en potentiellt dödlig svamp hjärninfektion. Majoriteten av fallen och dödsfall förekommer i immunkomprometterade personer, inklusive de med HIV och patienter som tar immunsuppressiva läkemedel. Men i USA ungefär en tredjedel av fallen faller utanför dessa grupper, och relativt friska människor är smittade av okänd anledning. Upp till 30 procent av icke-HIV-fall i USA är dödlig, trots behandling. Att förstå orsak och utvecklingen av kryptokockos i icke-HIV-fall gör det möjligt för forskare att erbjuda mer effektiva behandlingar för denna sjukdom.

En förbryllande Framgång

Kryptokockos presenteras oftast som en opportunistisk infektion hos personer infekterade med HIV, som är mer mottagliga för svampinfektion eftersom HIV stör viktiga infektionsbekämpande immunceller som kallas T-celler. Andra med undertryckta immunsystem, såsom mottagare av transplantat på immunosuppressiva läkemedel, även är mottagliga för sjukdomen. Personer med kryptokockos kan utveckla hjärnhinneinflammation, vilket kan leda till medvetslöshet och allvarlig svaghet, eller “inlåsta syndrom,” ett tillstånd av förlamning.

Resultaten av studien

Peter Williamson, M.D., Ph.D., chef för Translational Mykologi enheten i laboratoriet för Clinical Infectious Diseases, ledde theernment forskare att försöka avslöja varför friska människor kan vara känsliga för Cryptococcus och varför behandlingar så ofta misslyckas dessa patienter. Immunaktiverande terapier för närvarande rekommenderas för att bekämpa svåra fall av kryptokockos, eftersom många människor med svampinfektion har nedsatt immunförsvar. Men theernment forskarna observerade att steroider, som undertrycker komponenter i immunsystemet, har lett till positiva resultat för två i övrigt friska personer som utvecklade kryptokockos och genomgick aktiv behandling för sin infektion. Dessa paradoxala observationer till grund för att utforska immunsvar i icke-HIV-fall.

Laget samlas prover, inklusive ryggmärgsvätska och blod, från kryptokockos patienter vid theernment Clinical Center som inte har HIV eller andra bakomliggande förhållanden. I motsats till vad som observeras i HIV-fall, hade icke-HIV-spinalvätskeprover expansion av T-celler och många andra typer av immunceller. Markörer för inflammation som produceras av dessa celler var förhöjda, liksom NFL, en biomarkör för euronskada. Även svampdödande behandlingar döda Cryptococcus, små bitar av svampen kvar och kan framkalla immunsvar. Forskarnas rön tyder på att en alltför aktiv inflammatorisk reaktion på svampen under terapi resulterar i hjärnan svullnad och nervskada, vilket skulle vara dämpad med immun-undertrycka steroider.

Nästa steg mot Discovery

Dessutom analyserade theernment laget hjärnan biopsier och fann att immunceller som kallas makrofager, som normalt svarar på signaler från T-celler att uppsluka och döda svampar, istället svarade som om en allergisk reaktion. Denna defekt makrofag svar misslyckats med att rensa svampinfektion.

Att sätta dessa två bitar av information tillsammans föreslog forskarna att defekta makrofager i övrigt friska människor resulterar i känslighet för krypto infektion. Svamp komponenter frigörs vid behandling resulterar i en överdriven T-cellsvar hos dessa patienter, vilket leder till hjärnan svullnad och skador.

Referens

Sammantaget visar studien att icke-HIV-immunsvar mot kryptokockos skiljer sig mycket från de HIV-patienter och bör undersökas i detalj. Mer forskning kommer att klargöra hur man bäst för att styra alltför aggressiv T-cellsimmunsvar och identifiera faktorer som ligger till grund för makrofager fel som kan ha lett till den ursprungliga mottaglighet för infektionen.

Forskarna kommer att utveckla nya metoder för att utvärdera och behandla människor med icke-HIV kryptokockos i en pågående klinisk studie, som har en bredare mål att förstå varför friska människor utvecklar kryptokockos. Rättegången ingår även anhöriga till personer med kryptokockos för att avgöra eventuella genetiska faktorer som kan orsaka känslighet för svampen.

Panackal AA, Wuest SC, Lin YC, Wu T, Zhang N, Kosa P, Komori M, Blake A, Browne SK, Rosen LB, Hagen F, Meis J, Levitz SM, Quezado M, Hammoud D, Bennett JE, Bielekova B och Williamson PR. Paradoxala immunsvar i icke-HIV kryptokockmeningit. PLoS Pathogens (2015).

Dr Williamsons Lab